I 2021 oppdaget forskere ved Universitssykehuset i Oslo at om de slo av et bestemt gen i rundormen C. elegans, ble en bestemt type nerveceller beskyttet mot nedbrytning knyttet til aldring. Dette er den samme typen nerveceller som rammes hos pasienter med Parkinsons sykdom.
Oppdagelsen har fått forskere til å se nærmere på dette. Artem Komissarov ved SINTEFs avdeling for bioteknologi og nanomedisin, forklarer:
– Vi fant at når vi reduserer uttrykket av dette genet, slik at det produseres mindre av proteinet det koder for, har det en gunstig effekt på cellenes overlevelse i våre forsøksmodeller for Parkinsons sykdom, sier forsker Artem Komissarov, som jobber med bioteknologi og nanomedisin. Foto: SINTEF
Som et dyrebart oppslagsverk inneholder genene våre nøyaktige koder for hvert eneste protein kroppen vår lager. Blir det skader på arvestoffet DNA, kommer enzymer til, for å reparere feilen.
– Det krever en rekke enzymer som utfører hver sin bestemte oppgave. Omtrent som mekanikerne under et depotstopp i Formel 1, sier Komissarov.
Svekker oksidativt stress
Enzymet som det interessante genet i rundormen koder for, er altså viktig for reparasjon av skadet DNA. Men, det er ikke alltid at denne feilrettingen fungerer til vårt beste:
Forsøk med menneskeceller viser at når dette enzymet mangler, blir cellenes kraftverk; mitokondriene, mer motstandsdyktige mot oksidativt stress. Slikt stress er nært knyttet til Parkinsons sykdom.
Derfor jobber forskere ved SINTEF nå med å finne metoder som kan redusere produksjonen av dette enzymet. De har utviklet og testet et kunstig fremstilt DNA-molekyl på menneskeceller (HEK293). Forsøkene er ikke gjort på nerveceller, men på en cellelinje som ofte brukes i laboratorieforsøk.
Bruker «vaksineteknologien» mRNA
– Vi utsatte cellene for et stoff (MPP+) som ofte brukes i eksperimentelle Parkinson-modeller for å svekke mitokondriefunksjon og oksidativt stress. Når cellene bare ble utsatt for dette stoffet, døde omtrent 40 prosent av dem.
Men da forskerne også tilsatte en såkalt «ASO-kandidat», overlevde alle cellene i forsøket.
ASO står for antisense-oligonukleotider, og er en del av DNAet somer designet spesielt for å dempe produksjonen av bestemte proteiner. Men dette var ikke bare “rett fram”:
For å unngå å rote i selve genene, benytter teknologien seg av budbringeren mellom DNAet i cellekjernen og proteinfabrikken ute i cellen: mRNA.
Kommisarov forklarer:
– Tenk på genene som en bok i biblioteket. I stedet for å ta ut boka, tar du en kopi av den oppskriften du er interessert i. Denne kopien er RNA. DNAet forblir altså inne i cellekjernen, mens RNA tar med seg oppskriften ut for å lage proteinet.
Fakta om ASO:
ASO, antisense-oligonukleotider, er korte, syntetiske DNA-lignende molekyler som er designet for å påvirke RNA i cellene. De kan enten føre til at RNA brytes ned, slik at produksjonen av et bestemt protein reduseres, eller endre hvordan RNA bearbeides, slik at cellene kan produsere et mer funksjonelt protein. ASO-teknologien brukes allerede i legemidler mot enkelte arvelige sykdommer, blant annet spinal muskelatrofi.
Gjør det motsatte av Covid-vaksinen
– Med en mRNA-vaksine, tilfører man en oppskrift slik at cellene kan lage proteinet som etterligner viruset. I vårt tilfelle ødelegger vi oppskriften, for å redusere proteinproduksjonen.
I motsetning til å slå ut et gen, gjør ASO-teknologien det mulig å regulere hvor mye protein som produseres.
– I stedet for å slå av eller på genet som en lysbryter, fungerer ASO mer som en dimmer. Vi håper å finne ut hvor mye vi kan redusere produksjonen av enzymet for å oppnå best mulig behandlingseffekt uten unødvendige bivirkninger, sier Komissarov.
– Vårt mål er å bidra til at folk kan holde seg lengre friske og uavhengige av helsehjelp, sier seniorforsker ved SINTEF, Torkild Visnes. Foto: Thor Nielsen
Resultatene tyder på at ASO-kandidaten kan beskytte celler mot oksidativt stress i en enkel forsøksmodell.
– Dette er særlig viktig for mitokondrier i hjernen, siden det er et organ som bruker mye oksygen, sier kollega og seniorforsker i SINTEF, Torkild Visnes.
Screenet en rekke kandidater
For å finne den rette ASO-sekvensen, har SINTEF brukt sin egen laboratorieplattform som gjør det mulig å teste tusenvis av legemidler, kjemiske forbindelser og celleprøver parallelt. Ved hjelp av roboter som håndterer svært små prøver, kan de undersøke både hvor effektivt stoffene virker, og om de er giftige for cellene.
Forskerne har nå screenet en rekke ASO-kandidater for å se hvor effektive de var til å dempe det bestemte genet.
– Vi fant flere lovende kandidater der genuttrykket ble redusert med rundt 70 prosent. Vi undersøkte også giftighet i ulike konsentrasjoner. Selv ved svært høy konsentrasjon overlevde 93 prosent av cellene, noe som tyder på generelt lite giftighet, sier Komissarov.
Kan også fungere for andre sykdommer
Komissarov understreker at det ennå er mye forskning som gjenstår før man kan snakke om en medisin mot Parkinsons sykdom.
– Vi er på et veldig tidlig stadium. Og vi må huske at et overveldende flertall av alle nye medisiner som prøves ut, mislykkes. Men vi vil prøve, sier Komissarov.
Håpet er at man på sikt kan utvikle en medisin som kan bremse sykdomsutviklingen.
– Parkinsons sykdom utgjør en stadig økende byrde for pasienter, pårørende og for helsesystemet etter hvert som befolkningen blir eldre. Vårt mål er å bidra til at folk kan holde seg lengre friske og uavhengige av helsehjelp, sier Visnes.
Forskerne ved SINTEF jobber også mot andre nevrodegenerative sykdommer. Det jobbes nå med en patent basert på teknologien.
